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生物學(xué)效應(yīng)與偏頭痛之間的相關(guān)性論文
1PACAP受體
PACAP通過與G蛋白耦聯(lián)受體VPAC1、VPAC2和PAC1相結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［2］。其中,PAC1受體與PACAP具有高親和力,而對VIP親和力較低；而VPAC1/VPAC2受體與PACAP及VIP具有相似的親和力［3］。VPAC1/VPAC2或PAC1受體激活后,通過活化腺苷酸環(huán)化酶引起環(huán)磷酸腺苷(cAMP)增加。其他第二信使系統(tǒng),包括磷脂酶C和磷脂酶D,可能與腺苷酸環(huán)化酶同時被激活。PACAP受體也廣泛分布于機體神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織器官中。研究表明,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,PAC1受體主要分布于嗅球、大腦皮層、海馬等。而VPAC受體則主要分布于基底神經(jīng)節(jié)、大腦皮層和下丘腦等。然而,研究發(fā)現(xiàn),PACAP與PACAP受體的分布并不一致,這就提示PACAP不僅可在其產(chǎn)生的局部發(fā)揮作用,而且可能發(fā)揮著類似于激素樣的遠(yuǎn)程作用。
2PACAP的生物學(xué)效應(yīng)
PACAP是一種具有廣泛生物學(xué)功能的多肽。PACAP在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等機體各個系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要的作用。在神經(jīng)系統(tǒng)中,PACAP作為一種作用于垂體的激素,發(fā)揮重要的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)的作用,在發(fā)育神經(jīng)系統(tǒng)中起著神經(jīng)保護(hù)、抗凋亡和誘導(dǎo)分化的作用。Shuto等研究發(fā)現(xiàn)PACAP對成神經(jīng)細(xì)胞的增殖及分化起著調(diào)控作用。Monaghan等［4］研究發(fā)現(xiàn)小劑量的PACAP具有刺激神經(jīng)母細(xì)胞瘤軸突生長的作用。PACAP還可以刺激嗜鉻細(xì)胞瘤的細(xì)胞軸突生長。PACAP與PAC1相結(jié)合后,可以激活多種信號通路,從而抑制細(xì)胞凋亡蛋白caspase-3的活性而對抗凋亡。Goursaud研究發(fā)現(xiàn),PACAP可激活cAMP/PKA信號途徑,抑制caspase-3/9的活性,增加Bcl-2基因的表達(dá),從而減少神經(jīng)毒性因子對小腦顆粒細(xì)胞的損傷,促進(jìn)小腦顆粒細(xì)胞遷移。在心血管系統(tǒng)中,PACAP可調(diào)節(jié)心肌纖維的收縮力,收縮節(jié)律,抑制心肌纖維化,保護(hù)心肌細(xì)胞對抗氧化應(yīng)激和缺血損傷,并具有明顯的舒張血管的作用,對顱內(nèi)外血管均有明顯的舒張作用［5］。Schytz等［6］研究發(fā)現(xiàn),PACAP-38可以擴張顳淺動脈,并且增加大腦中動脈的平均血流速度。有研究發(fā)現(xiàn)PACAP在缺血性心肌組織中表達(dá)明顯升高。Boglarka等也證明了PACAP在保護(hù)心臟方面的作用。另有研究發(fā)現(xiàn),PACAP具有促進(jìn)心房鈉尿肽分泌的作用,從而達(dá)到降低心臟交感神經(jīng)活性、抑制心肌細(xì)胞凋亡的作用。在消化系統(tǒng)中,PACAP可以促進(jìn)組胺分泌,調(diào)節(jié)胃蛋白酶原的釋放,胃酸的生成。已知胰腺中也存在PACAP,除可刺激胰島素的生成外,還可刺激胰淀粉酶和胰脂肪酶的釋放。研究發(fā)現(xiàn),PACAP可以刺激體外培養(yǎng)的HIT-T15-G細(xì)胞,一種胰腺細(xì)胞的cAMP增加,從而引起胰島素的分泌。在呼吸系統(tǒng)中,PACAP參與肺局部血流的調(diào)節(jié),擴張支氣管,對氣道阻力也具有調(diào)節(jié)作用,已知敲除PACAP基因會引起新生大鼠猝死。PenaF研究表明,在體外實驗中,PACAP以劑量依賴的方式,增加呼吸頻率,降低呼吸幅度。這提示PACAP可能作為一種神經(jīng)遞質(zhì),刺激前包欽格復(fù)合體,一個腦干產(chǎn)生呼吸節(jié)律的重要解剖基礎(chǔ),來達(dá)到調(diào)節(jié)呼吸節(jié)律的作用［7］。PACAP還廣泛參與機體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié),可以調(diào)節(jié)促炎因子和炎癥趨化因子的生成和釋放。在實驗性自身免疫型腦脊髓炎(EAE)模型中,研究者觀察到PACAP可抑制促炎因子(TNFα、IFNγ、IL-17)的釋放,促進(jìn)抗炎因子的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞)的分化［8］。另外,PACAP還參與了2型糖尿病患者胰島素分泌的調(diào)節(jié),也是一種潛在的治療糖尿病的靶標(biāo)。總之,PACAP的生物學(xué)效應(yīng)是十分廣泛的,在機體各大系統(tǒng)中均起著重要的作用。
3PACAP與偏頭痛
近年,PACAP在頭痛中的作用受到越來越多的關(guān)注。有3方面的研究表明PACAP參與了偏頭痛的發(fā)病：①在刺激小鼠上矢狀竇后,顱內(nèi)循環(huán)中的PACAP水平會升高［9］；②在偏頭痛發(fā)作時,患者血漿中的PACAP水平升高［10］；③對患有偏頭痛的患者靜脈輸注PACAP會引發(fā)患者出現(xiàn)偏頭痛樣反應(yīng)［5］。讓人困惑的是內(nèi)源性的PACAP源自哪里以及全身的PACAP是如何誘發(fā)偏頭痛的。已知PACAP是一個大分子物質(zhì),無法透過血腦屏障,這就提示PACAP的相關(guān)靶標(biāo)可能存在于血腦屏障外。最近一項研究發(fā)現(xiàn),靜脈輸注PACAP-38會引起顱外血管的顯著擴張,而非顱內(nèi)血管,發(fā)生在偏頭痛樣反應(yīng)之前,對曲坦類藥物敏感。偏頭痛是一種十分復(fù)雜的疾病,受到遺傳和環(huán)境因素的影響。有證據(jù)表明真性偏頭痛的發(fā)生是源自于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦干區(qū)域、三叉神經(jīng)系統(tǒng)以及副交感神經(jīng)系統(tǒng)在原發(fā)性頭痛的發(fā)病中起著重要的作用。耳神經(jīng)節(jié)和蝶腭神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞體共同儲存VIP/PACAP和NO合酶；其中一小部分細(xì)胞也包含乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶,用以合成乙酰膽堿。三叉神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)尾核包含一部分神經(jīng)元,它們只儲存PACAP,而不儲存VIP。有趣的是,含有降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的感覺神經(jīng)纖維(可能源自于三叉神經(jīng)節(jié))投射至顱內(nèi)副交感神經(jīng)節(jié),而且在蝶腭神經(jīng)節(jié)的衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞中存在CGRP受體。這些發(fā)現(xiàn)從細(xì)胞形態(tài)學(xué)的角度證明副交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)之間存在相關(guān)性。當(dāng)PACAP被釋放后,它可能與三種G蛋白耦聯(lián)受體相結(jié)合,VPAC1/VPAC2或PAC1受體激活后,通過活化腺苷酸環(huán)化酶引起cAMP增加。其他第二信使系統(tǒng),包括磷脂酶C和磷脂酶D,可能與腺苷酸環(huán)化酶同時被激活。臨床試驗已經(jīng)證明PACAP而非VIP可以誘發(fā)偏頭痛樣頭痛,從而揭示PAC1受體可以作為一個治療偏頭痛的潛在靶標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)硝酸甘油或PACAP-38全身給藥會導(dǎo)致PACAP野生型大鼠畏光和腦膜中動脈擴張。總之,目前PACAP參與偏頭痛發(fā)病的具體機制尚不明確,可能與以下幾方面相關(guān)：①三叉神經(jīng)血管學(xué)說,這是偏頭痛發(fā)病機制中的重要學(xué)說之一。VPAC和PAC1受體活化會增加細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平。而動物實驗表明,cAMP水平升高可以導(dǎo)致三叉神經(jīng)系統(tǒng)敏化［11］。這提示PACAP可通過活化VPAC受體,致使三叉神經(jīng)敏化,誘發(fā)偏頭痛；②顱內(nèi)血管擴張理論,Copenhagen研究組發(fā)現(xiàn)靜脈灌注PACAP-38會誘發(fā)健康人群頭痛,導(dǎo)致無先兆偏頭痛患者出現(xiàn)延遲的偏頭痛樣反應(yīng)(平均6h以后)。研究還發(fā)現(xiàn)PACAP-38會引起顱內(nèi)血管的擴張。推測PACAP-38是通過舒張血管誘發(fā)的偏頭痛［5,12］。在最近一項PACAP與VIP的頭對頭研究中,研究者發(fā)現(xiàn)靜脈輸注PACAP-38所誘發(fā)的偏頭痛與顱外血管的持續(xù)擴張有關(guān)［12］；③肥大細(xì)胞脫顆粒機制,Theoharides等研究發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞脫顆粒可能參與了偏頭痛的發(fā)病。肥大細(xì)胞包繞腦血管與腦膜血管,與副交感神經(jīng)和感覺神經(jīng)纖維密切相關(guān)。而且,肥大細(xì)胞脫顆粒會引起支配硬腦膜的C纖維活化。而PACAP-38即可通過引起肥大細(xì)胞脫顆粒而引發(fā)偏頭痛。
4問題與展望
綜上所述,PACAP的生物學(xué)功能十分廣泛,在機體各大系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要作用,尤其近幾年的研究表明它與偏頭痛的發(fā)生具有密切的相關(guān)性,而其具體作用機理尚有待進(jìn)一步研究,并給偏頭痛的早期診斷提供了一種的新的潛在生物學(xué)標(biāo)記物。
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