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辛伐他丁減少Connexin43表達和兔粥樣硬化斑塊形成
作者：李建軍，林宏，李柱一，李宏增【關鍵詞】 動脈粥樣硬化
Simvastatin reduces Connexin43 expression and inhibits rabbit atherosclerotic lesion formation
【Abstract】 AIM: To demonstrate that simvastatin can influence atherosclerotic plaque formation and stability by decreasing the expression of gap junction protein connexin43 (Cx43) in atherosclerotic lesions. METHODS: The role of Cx43 in atherogenesis was examined by a pharmacological approach. The rabbit model of atherogenesis was established by a highcholesterol diet. The expression of connexin 43 and macrophages in vivo was determined by immunohistochemistry and the expression of connexin 43 in cultured smooth muscle cells was determined with Western blot. The quantity of connexin43 expression was analyzed with computer images. RESULTS: We observed that HMGCoA reductase inhibitors, or "statins", lipidlowering drugs well known for their pleiotropic antiatherogenic effects, reduced Cx43 expression in primary human vascular cells in vitro. Atheroma of rabbits orally treated with simvastatin contained fewer inflammatory cells and exhibited thicker fibrous caps than controls, which was associated with reduced Cx43 expression in lesions of statintreated rabbits. CONCLUSION: These data indicate the critical role of Cx43mediated gap junctional communication in atherosclerotic plaque formation. Reduced Cx43mediated intercellular communication leads to changes in atherogenesis. These findings show that Cx43mediated intercellular communication can be used as a new potential therapeutic target in atherogenesis.
【Keywords】 atherosclerosis; simvastatin; Connexin43
【摘要】 目的：證明辛伐他丁可以通過減少縫隙連接蛋白43（Connexin43, Cx43）的表達影響粥樣斑塊的形成及穩定性. 方法：高脂飼料喂養建立粥樣硬化模型，治療組給予辛伐他丁口服，活體內的Cx43和巨嗜細胞檢測使用免疫組織化學方法，培養平滑肌細胞的Cx43檢測使用免疫印記方法，Cx43的半定量使用計算機圖像處理. 結果：藥物干預的培養細胞和模型治療組中Cx43的表達均明顯減少，斑塊的組成中，炎癥細胞減少50％，膠原纖維平滑肌細胞含量增加. 結論： Cx43介導的細胞間通訊在粥樣硬化形成中起重要作用，同時辛伐他丁減少Cx43的表達可以增加斑塊的穩定性，Cx43成為動脈粥樣硬化治療中一個新的治療靶點.
【關鍵詞】 動脈粥樣硬化；辛伐他丁；連接蛋白43
0引言
動脈粥樣硬化主要是一種免疫炎癥性疾病，它的病理過程是多因素參與的. 包括富含脂質的巨嗜細胞和T淋巴細胞在血管內皮下積聚（脂質條紋）. 由多層的泡沫細胞和增生的平滑肌細胞組成，并伴隨有細胞外基質的沉積（粥樣斑塊）. 在粥樣斑塊形成過程中的決定性因素是循環中的血液細胞和動脈壁內的細胞之間相互協調的作用［1，2］.
縫隙連接是由許多相關的蛋白家族組成的，叫做Connexins（Cxs）［3］. 在人體中大約有20多種的Cxs，Cx43是分布最廣泛的. Cxs是機能蛋白，半衰期是1～5 h左右，在生理和病理條件下提供了細胞間相互影響的一種方式［4］. 細胞間通道的代表縫隙連接在多細胞有機體中通過直接的交換離子和小分子物質提供了一種簡單的同步反應的方式［5］，縫隙連接在慢性的生理過程如細胞的生長發育中起到重要作用. 已經證明在粥樣硬化形成中Cx43的表達增加，Cx43在粥樣硬化的發病過程中起著重要作用. 我們用實驗證明，辛伐他丁可以通過減少Cx43的表達影響粥樣斑塊形成.
1材料和方法
1.1材料
兔粥樣硬化模型的建立: 3 mo齡健康新西蘭兔20只,購自第四軍醫大學實驗動物中心，體質量2～3 kg，適應性喂養1 wk后記錄血脂，隨機分成兩組，每組10只，第一組給予高膽固醇飲食（每100 g飼料含有1 g膽固醇、15 g蛋黃粉，5 g豬油，其余為兔基礎飼料）及4 mg/(kg
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